Sàng Lọc Và Chẩn Đoán Trước Sinh Hội Chứng Prader-Willi / Angelman

Cố vấn chuyên môn:

BS. Liêu Tấn Hưng – Trung tâm Tiền sản Phương Châu

CN. Dương Tấn Phát – Phòng xét nghiệm Sinh học phân tử

 Hội chứng Angelman (còn gọi là hội chứng mất đoạn 15q11.2) ảnh hưởng đến khoảng 1/ 12,000 trẻ sơ sinh. Các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Angelman bao gồm khuyết tật trí tuệ, hạn chế khả năng nói, và co giật. Tuổi thọ trung bình bình thường.

Hội chứng Prader-Willi (còn gọi là hội chứng mất đoạn 15q11.2) ảnh hưởng đến khoảng 1/ 10,000-25,000 trẻ sơ sinh và có liên quan với giảm trương lực, béo phì, chậm vận động và hạn chế khả năng ngôn ngữ, trí tuệ, và thiểu năng sinh dục. Tuổi thọ trung bình bình thường, nhưng có thể giảm tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng.

(a) Hội chứng Angelman; (b) Hội chứng Prader-willi

Nguyên ngân gây ra hội chứng

Mất đoạn trên NST số 15

            Khoảng 70% trường hợp mắc hội chứng Prader-willi và Angelman có mang mất đoạn với chiều dài khoảng 5-6Mb ở cánh dài của NST 15, cụ thể là vị trí vùng 15q11.2-q13. Trong vùng bị mất đoạn có chứa một số gen biểu hiện đơn alen (monoallinically), một số gen chỉ được biểu hiện từ bản sao NST được thừa hưởng từ người cha và một số gen khác chỉ được biểu hiện từ bản sao NST được thừa hưởng từ người mẹ.

            Ở hội chứng Prader-willi, sự mất đoạn này chỉ xảy ra trên NST 15 có nguồn gốc từ cha của bệnh nhân. Ngược lại, ở hội chứng Angelman, NST 15 bị mất đoạn của bệnh nhân lại đến từ người mẹ.

Minh họa NST đồ của người mắc hội chứng Prader-willi hoặc Angelman với mất đoạn trên NST số 15

Thể nhị bội một phía (Uniparental disomy – UPD)

            Một số bệnh nhân mắc hội chứng nhưng không phát hiện mất đoạn mà lại có hai NST 15 bình thường về mặt di truyền, tuy nhiên cả hai NST này đều được thừa hưởng hoặc hoàn toàn từ mẹ hoặc hoàn toàn từ cha. Hiện tượng này là do thể nhị bội một phía – UPD gây ra. Nếu cả hai NST 15 nguyên vẹn của bệnh nhân đều có nguồn gốc từ mẹ sẽ gây ra hội chứng Prader-willi, ngược lại, nếu bệnh nhân thừa hưởng cả hai NST 15 đều từ cha thì bệnh nhân mắc hội chứng Angelman.

Bất thường trung tâm đóng ấn (imprinting centre / imprinting control region)

            Đóng ấn bộ gen (genomic imprinting) là một quá trình bình thường liên quan đến việc chỉ định các dấu ấn ngoài gen (epigenetic) trong dòng mầm tại các vị trí cụ thể của bộ gen. Việc xóa đi và thiết lập lại các dấu ấn trong quá trình tạo giao tử được kiểm soát bởi vùng trung tâm đóng ấn (imprinting centre – IC), nếu các rối loạn xuất hiện tại vùng này sẽ làm cho quá trình tái thiết lập dấu ấn không thể diễn ra. Bất thường này dẫn đến sự thụ tinh của một tinh trùng mang dấu ấn của mẹ và gây ra hội chứng Prader-willi cho người con. Ngược lại, việc thụ tinh của trứng mang dấu ấn của cha sẽ gây ra hội chứng Angelman cho người con.

Các cơ chế gây ra hội chứng Prader-willi (PWS) và Angelman (AS). P: NST từ cha; M: NST từ mẹ

Đột biến gen

            Những đặc điểm kiểu hình của hội chứng có thể bắt nguồn từ khiếm khuyết gen. Trên bản sao NST thừa hưởng từ người mẹ, đột biến gen UBE3A (ubiquitin-protein ligase E3A) là nguyên nhân gây ra hội chứng Angelman ở bệnh nhân. Còn ở hội chứng Prader-willi, một số rất ít bệnh nhân được mô tả bị mất đi một vùng nhỏ của cụm gen nhân nhỏ 116 snoRNA (small nucleolar RNA) không mã hóa nằm trên bản sao NST 15 thừa hường từ người cha.

Chuyển đoạn cân bằng NST số 15

            Ngoài những cơ chế trên, rất hiếm số ca của hội chứng Prader-willi/Angelman (≤ 0.1%) được ghi nhận có liên quan đến việc chuyển một đoạn trên NST 15 sang NST khác và ngược lại. Việc tái sắp xếp này không làm mất đi vật chất di truyền của người mang nhưng khi di truyền NST 15 đã bị chuyển đoạn cho người con có thể mắc hội chứng này.

Bảng tỷ lệ mắc của Hội chứng Prader-willi/Angelman liên quan đến các cơ chế di truyền khác nhau:

Những dấu hiệu của hội chứng Prader-Willi

Theo các chuyên gia nghiên cứu, biểu hiện của trẻ mắc hội chứng Prader-willi sẽ thay đổi theo mỗi giai đoạn mà trẻ đi qua.

Giai đoạn trẻ sơ sinh

Khi vừa sinh ra, trẻ mắc hội chứng Prader-willi có ít biểu hiện nên nếu bố mẹ không để ý sẽ không thấy khác thường. Những đặc điểm có thể nghi ngờ con mắc Hội chứng Prader-willi:

• Cơ thể trẻ yếu ớt, các cơ khớp lỏng lẻo, các khớp như không liên kết.
• Khi ngủ chân tay trẻ không co duỗi linh hoạt được
• Khả năng bú của trẻ kém
• Trẻ chậm phát triển cơ thể
• Mắt có dấu hiệu bị lác
• Trẻ thường xuyên mệt mỏi, cơ thể không có sức sống
•  Tiếng khóc không rõ ràng, yếu ớt
• Trẻ sơ sinh mắc phải hội chứng Prader-willi có dấu hiệu mắt bị lác

Giai đoạn thiếu niên

• Sắc tố màu mắt, tóc, da của trẻ nhợt nhạt
• Cơ bắp trẻ kém phát triển
• Chậm phát triển, khả năng di chuyển kém
• Khả năng giao tiếp kém, trẻ chậm nói, vốn từ không phong phú, khó diễn đạt suy nghĩ
• Trẻ dậy thì muộn: bé nam bị hẹp bao quy đầu, dương vật nhỏ, tinh hoàn ẩn, chưa mọc lông trên mặt, chưa vỡ giọng; bé nữ bị chậm có kỳ kinh nguyệt, âm đạo, âm hộ nhỏ.
• Màu da và tóc của trẻ mắc hội chứng Prader-willi sáng hơn so với các trẻ khác

Giai đoạn trưởng thành

• Ăn không kiểm soát, tăng cân nhanh chóng, cơ thể luôn trong trạng thái bị đói.
• Cơ thể nhỏ bé những dư thừa chất béo trong cơ thể
• Bàn tay, bàn chân ngắn, nhỏ.
• Chậm phát triển về trí tuệ, khả năng suy luận kém, khó tiếp thu vấn đề.
• Không kiểm soát được hành vi, có những hành động tự phát như: cáu giận, giận dỗi,…
• Vẹo cột sống ảnh hưởng đến dáng đi
• Rối loạn giấc ngủ, thường ngủ ít hoặc mất ngủ
• Người mắc hội chứng Prader-willi có dấu hiệu béo phì do ăn nhiều

Hội chứng Prader-Willi gây ra những biến chứng gì?

Trẻ mắc phải hội chứng Prader-willi không chỉ xuất hiện những biểu hiện thông thường mà hội chứng còn để lại những biến chứng cho trẻ nhỏ, khiến cho trẻ mắc phải một số bệnh lý nguy hiểm có thể sẽ đồng hành suốt đời cùng trẻ.

Một số biến chứng của Prader-willi gây ra:

Trẻ có dấu hiệu thèm ăn, ăn nhiều, tăng cân không kiểm soát là biểu hiện rõ nhất của trẻ khi mắc phải Prader-willi. Do cơ thể trẻ thấp bé hơn so với bình thường nên mức độ tiêu thụ calo của họ ít hơn so với mức trung bình cùng với vấn đề về hoạt động khiến trẻ dễ bị tích tụ thức ăn trong cơ thể dẫn tới béo phì gây ra một số bệnh liên quan:

• Bệnh tiểu đường
• Cao huyết áp
• Bệnh tim
• Bệnh gan
• Sỏi túi mật
• Ngưng thở tạm thời trong lúc ngủ
• Đột quỵ
• Dạ dày

Cơ thể sản xuất không đủ hormone cho cơ thể gây ra những vấn đề liên quan đến sinh sản là biểu hiện cũng hay được nhắc tới khi nói về hội chứng Prader-willi. Vấn đề thiếu hụt hormone có thể khiến trẻ mắc một số bệnh:

• Vô sinh
• Loãng xương
• Ám ảnh cưỡng chế

Những đối tượng có nguy cơ mắc hội chứng Prader-Willi

Hội chứng Prader-willi xảy ra hầu hết là do ngẫu nhiên nên có thể khẳng định bất kỳ thai nhi nào cũng có nguy cơ mắc phải hội chứng này mà chưa rõ nguyên nhân.

Ngoài ra trong quá trình mang thai, mẹ làm việc nặng nhọc, sống và làm việc trong môi trường độc hại, ô nhiễm không xây dựng cho mình chế độ sống lành mạnh, ăn uống không đúng giờ, đủ giấc cũng có thể khiến cho thai nhi trong bụng mẹ mắc phải hội chứng này.

Có người thân mắc phải hội chứng Prader-Willi cần làm gì?

Với những gia đình có con nhỏ mắc phải hội chứng Prader-willi không phải là việc quá dễ dàng và có thể chấp nhận ngay lập tức. Tuy nhiên, đây là lúc các em bé cần bố mẹ nhất nên thay vì mất bình tĩnh, rối loạn, bố mẹ nên thật bình tĩnh và có những hành vi thật đúng đắn đối với con để góp phần giúp con cải thiện hơn về tình trạng sức khoẻ.

Nếu như sau khi biết con mình mắc phải Prader-willi mà chưa biết bản thân nên phải làm như thế nào, bố mẹ có thể tham khảo một số vấn đề sau đây:

• Tham gia các nhóm cũng có con mắc hội chứng để cùng nhau chia sẻ những kiến thức bổ ích nhất về hội chứng. Nếu như chưa biết có các hội nhóm nào để tham gia cùng chia sẻ thì mẹ có thể tham khảo các hội nhóm sau: Hiệp hội Hội chứng Prader-willi cung cấp tài nguyên, Nhóm hỗ trợ và tài liệu giáo dục,…
• Trong quá trình chăm sóc con, nếu mẹ cảm thấy mệt, đuối sức có thể nhờ đến sự giúp đỡ của những người thân xung quanh, bạn bè để tạm thời nghỉ ngơi. Mẹ chăm con kiệt sức sẽ dễ dẫn tới stress và có những hành vi không đúng với con.
• Tìm tới các chuyên gia, bác sĩ chia sẻ về bệnh tình của con để nhận được những hướng đi tốt nhất cho con.

Có con mắc hội chứng Prader-willi các mẹ cũng nên lưu ý một số vấn đề để chăm sóc con như:

• Những trẻ mắc Prader-willi  thường cơ thể gồng cứng, dễ ngã từ tay mẹ xuống nên các mẹ cần bế con cẩn thận
• Đảm bảo đủ lượng dưỡng chất cần thiết cho bé mỗi bữa ăn
• Duy trì cho bé tập luyện thể dục hàng ngày để hạn chế trẻ bị bức bối trong người, khiến tình trạng trầm trọng hơn

Phương pháp sàng lọc trước sinh và chẩn đoán trước sinh hội chứng Prader-Willi/Angelman

NIPT – xét nghiệm sàng lọc trước sinh không xâm lấn

            Không cần xâm lấn vào thai mà chỉ cần lấy mẫu máu người mẹ từ tuần thai thứ 10 trở lên để thu thập các mảnh DNA tự do thai nhi (cell-free fetal DNA) và tiến hành giải trình tự NGS, ta có thể sàng lọc sớm được những rối loạn gây mất cân bằng NST bao gồm lặp đoạn và mất đoạn như hội chứng Prader-willi/Angelman. Xét nghiệm NIPT có thể phát hiện được NST nào có xảy ra mất đoạn và đánh giá nguy cơ thai nhi mắc hội chứng Prader-willi/Angelman. Mặc dù tính tiện ích của NIPT với khả năng phát hiện sớm và tránh đi việc xâm lấn khi không cần thiết, cần lưu ý rằng NIPT chỉ là xét nghiệm sàng lọc nên việc dương tính giả cũng có thể xảy ra. Do đó, với bất kỳ kết quả NIPT nguy cơ cao nào đều phải được tiến hành các xét nghiệm xâm lấn chẩn đoán xác định lại các bất thường nghi ngờ thai nhi đang mắc phải.

Kết quả phân tích nguy cơ mất đoạn ở vị trí khoảng 23-29M trên NST 15 bằng xét nghiệm NIPT tại BVQT Phương Châu

 Chẩn đoán trước sinh bằng xét nghiệm Giải trình tự biến thể số lượng bản sao CNVseq

            Các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh cần xâm lấn vào thai bằng thủ thuật chọc hút dịch ối hoặc sinh thiết gai nhau để thu lấy tế bào của thai nhi. Mặc dù các thủ thuật xâm lấn đi kèm với các biến chứng khác nhau cho thai, xét nghiệm này giúp xác định thai nhi có mắc các bất thường đang nghi ngờ hay không cũng như là tiền đề để bác sĩ tiền sản cung cấp cho cha mẹ những lựa chọn sau khi cha mẹ đã được thông tin đầy đủ về cách quản lý thai mang bất thường đó. Từ mẫu dịch ối hoặc gai nhau, DNA bộ gen của thai nhi được tách chiết, tiến hành giải trình tự NGS và phân tích tin sinh để gọi ra những biến thể số lượng bản sao (copy number variation – CNV) – mất đoạn hoặc lặp đoạn trên NST, và phân loại vào nhóm gây bệnh hoặc không gây bệnh nhờ vào các cơ sở dữ liệu về rối loạn bộ gen người. Vì vậy, các hội chứng liên quan đến biến thể gây bệnh như Prader-willi hoặc Angelman được xác định.

Kết quả phân tích của xét nghiệm CNVseq tại BVQT Phương Châu xác định biến thể gây bệnh mất đoạn có chiều dài khoảng 4.88Mb ở vùng q11.2q13.1 trên cánh dài của NST 15 liên quan đến hội chứng Prader-willi/Angelman. Bên trên là tỷ lệ số lượng bản sao giữa các NST trong bộ gen của thai nhi, bên dưới là hình ảnh phóng to độ phân giải 100kb ở NST số 15 với vùng khoanh đỏ là vị trí của biến thể mất đoạn

Các biện pháp điều trị hội chứng Prader-Willi

Mặc dù hiện nay vẫn chưa có phương pháp điều trị hội chứng cụ thể do hội chứng gây ra những biểu hiện khác nhau và gây ra các biến chứng khác nhau nhưng dựa vào biểu hiện của từng trẻ có thể áp dụng các phương pháp để cải thiện tình trạng sức khoẻ cho trẻ.

Một số phương pháp được nhiều người áp dụng hiện nay để cải thiện cho con mắc hội chứng Prader-willi hiện nay là:

• Bổ sung cho bé các chất dinh dưỡng đầy đủ để giúp cơ thể bé được phát triển về cân nặng và chiều cao.
• Kích thích hormone tăng trưởng và quá trình chuyển hoá năng lượng cho trẻ
• Thay thế hormone cho trẻ nhằm giảm loãng xương cho trẻ và các vấn đề liên quan đến sinh sản
• Áp dụng các phương pháp vật lý trị liệu với những bé chậm nói, kỹ năng giao tiếp kém, vốn ngôn ngữ giao tiếp hạn chế
• Cho trẻ gặp các bác sĩ tư vấn tâm lý để hỗ trợ chứng rối loạn tâm lý, ám ảnh cưỡng chế, tăng động,…

Biện pháp phòng ngừa hội chứng Prader-Willi

Các mẹ bầu nên hạn chế tiếp xúc với môi trường độc hại, các chất hoá học, ô nhiễm môi trường vì nếu như tiếp xúc với những chất độc hại quá lâu nếu không mắc phải hội chứng Prader-willi thì nguy cơ thai nhi mắc phải những hội chứng khác là vẫn có thể xảy ra.