ẢNH HƯỞNG CỦA COVID-19 ĐẾN CHỨC NĂNG SINH SẢN NỮ GIỚI

Bs Quách Văn Thanh, Đơn vị HTSS IVF Phương Châu

Giới thiệu

Tháng 12/2019 dịch COVID-19 do virus SARS-COV-2 gây ra đầu tiên được ghi nhận ở Vũ Hán, Trung Quốc, sau đó lan rộng ra qui mô toàn cầu. Hiện nay hơn 200 quốc gia và vùng lãnh thổ với hơn 226 triệu ca nhiễm và gần 5 triệu ca tử vong [1]. Virus SARS-CoV-2 ban đầu được cho rằng có nguồn gốc từ dơi, sau đó theo quá trình tiến hoá của virus, đã cải thiện khả năng xâm nhiễm đa vật chủ và lây nhiễm sang người cũng như lây nhiễm giữa người với người [2]. Virus này chủ yếu xâm nhiễm vào các tế bào thuộc hệ hô hấp và gây ra hội chứng suy hô hấp cấp ở bệnh nhân nhiễm virus. Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng, ngoài các cơ quan thuộc hệ hô hấp ở người, virus SARS-CoV-2 còn có thể ảnh hưởng đến các cơ quan khác thuộc hệ sinh sản nam giới đặc biệt là các tế bào Leydig và Sertoli, đặt ra nhiều vấn đề lo ngại đến hoạt động sinh sản ở nam giới [3] . Vấn đề được đặt ra là đối với nữ giới SARS-CoV-2 có gây ra các tác động bất lợi lên chức năng sinh sản hay không? Bài viết này sẽ tổng hợp một số bằng chứng trên các y văn về những tác động của SARS-CoV-2 lên hệ sinh sản ở nữ giới.

Cấu trúc virus SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 được viết tắt từ Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (Coronavirus gây ra hội chứng suy hô hấp cấp) , là một chủng virus thuộc họ Coronaviridae, gây ra Hội chứng suy hô hấp cấp ở người. Virus này gây ra đại dịch từ cuối tháng 12 năm 2019 nên còn được tổ chức Y tế thế giới (WHO – World Health Organization) gọi là COVID-19. Cấu trúc virion của Coronavirus là dạng virus có vỏ bao, cấu trúc hình cầu với đường kính 65 – 125nm, mang vật chất di truyền có bản chất RNA (RiboNucleic Acid) mạch dương (+ssRNA – positive single - strand RNA) có kích thước 30kb. Bộ gene của SARS-CoV-2 mã hoá cho ba protein cấu trúc chính, gồm: protein S (spike protein), protein M (Membrane protein) và protein E (Envelop protein). Protein M có vai trò quyết định hình dạng virion của virus (hình 1). Và protein E đóng vai trò thiết yếu kiểm soát quá trình đóng gói cấu trúc virion của virus trong quá trình tăng sinh virus bên trong tế bào vật chủ. Protein S là protein xuyên màng nhô ra phía ngoài bề mặt cấu trúc virion của virus, gồm tiểu phần S1 quyết định khả năng bám virus vào thụ thể của tế bào vật chủ và tiểu phần S2 quyết định khả năng hoà nhập giữa virion virus và màng tế bào chủ trong quá trình xâm nhiễm [4]. Dựa vào protein S, chúng ta có thể xác định được biến chủng của virus vì các đột biến ở virus chủ yếu xảy ra ở protein này.

Cơ chế xâm nhập của virus SARS-COV-2

Protein S của SARS-CoV-2 có ái lực rất cao với thụ thể ACE2 (Angiotensin-Converting enzyme 2) trên tế bào vật chủ [5], là thụ thể chức năng trên các tế bào biểu mô type 2 thuộc phế nang và là thụ thể duy nhất virus có thể bám vào để bắt đầu quá trình xâm nhiễm. Sau khi virus bám lên thụ thể thành công, virus cần sự có mặt của protease TMPRSS2 (Transmembrane protease serine 2) trên tế bào vật chủ để có thể phân cắt protein S, cho phép quá trình hoà nhập màng virion và tế bào vật chủ diễn ra (hình 2). Như vậy, có thể nói trên cơ thể vật chủ, tế bào đồng biểu hiện hai protein ACE2 và TMPRSS2 đều trở thành tế bào đích, thuận lợi cho sự xâm nhiễm của virus [6]. Ngoài ra, marker bề mặt CD147 ở tế bào vật chủ cũng được cho rằng có vai trò hỗ trợ quá trình xâm nhiễm của SARS-CoV-2. Sau khi hoà nhập màng tế bào chủ, virus sẽ phóng thích RNA vào tế bào chất của tế bào chủ, và tiến hành các cơ chế vừa nhân bản vừa dịch mã sợi RNA virus để tăng sinh số lượng virus bên trong tế bào chủ. Sau khi các protein S, protein M, protein E được biểu hiện hoàn tất, quá trình đóng gói tạo thành virus mới sẽ diễn ra. Các virus mới sẽ được di chuyển đến màng tế bào và phóng thích ra môi trường xung quanh và tiếp tục các chu kì xâm nhiễm mới.

Thụ thể ACE2 và protease TMPRSS2 đồng biểu hiện ở đa số các tế bào thuộc hệ hô hấp của người. Một nghiên cứu cho thấy mức độ biểu hiện của hai protein này ở trẻ em thấp hơn đáng kể so với người trưởng thành, và mức độ biểu hiện này tăng cao đáng kể ở những người có tiền sử tiếp xúc với thuốc lá và những người mắc bệnh lý phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD – Chronic obstructive pulmonary disease). Nghiên cứu của Zou X. và cộng sự phân tích mức độ biểu hiện thụ thể ACE2 cho thấy thụ thể này biểu hiện trên nhiều loại tế bào khác nhau: 7,5% tế bào cơ tim biểu hiện thụ thể ACE2; tỉ lệ này ở tế bào hồi tràng là 30%, ở tế bào thận là 4%, tế bào cơ bàng quang là 2,4% và chỉ khoảng 2% ở các tế bào thuộc hệ hô hấp. Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng, mô và cơ quan đích chỉ cần có trên 1% tế bào biểu hiện thụ thể này đều có thể là mục tiêu xâm nhiễm của SARS-CoV-2 [7] .

Hình 2: Cơ chế xâm nhiễm và tăng sinh của SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 nhận diện thụ thể ACE2 trên bề mặt tế bào chủ, và/hoặc nhờ vào sự biểu hiện của protease TMPRSS2 hỗ trợ cho sự xâm nhiễm của virus vào tế bào chất của tế bào chủ. Tại đây, SARS-CoV-2 nhân bản RNA và biểu hiện các protein cần thiết cho sự tăng sinh số lượng virus. Sau đó đóng gói tạo ra các virion mới và tiết ra môi trường xung quanh qua cơ chế xuất bào

Ảnh hưởng của SARS-COV-2 đến chức năng sinh sản ở nữ

Thụ thể ACE2 là một thành phần thiết yếu trong hoạt động của hệ thống Renin-angiotensin (RAS – Renin-Angiotensin System), đóng vai trò điều hoà phản ứng phân cắt Angiotensin II (Ang-II) và Ang-(1-7). Sau khi xâm nhiễm vào tế bào chủ, virus gây gián đoạn hoạt động hệ thống RAS của tế bào chủ thông qua điều hoà giảm biểu hiện thụ thể ACE2 trên tế bào bị nhiễm, dẫn đến gia tăng các đáp ứng tiền viêm do Ang-II [8] . Ang-II, Ang-(1-7) và ACE2 được chứng minh là có liên quan đến cơ chế điều hoà hoạt động quá trình sản sinh nang noãn, sinh tổng hợp các hormone có bản chất steroid, sự trưởng thành noãn và cả quá trình phóng noãn [9]. Theo lý thuyết này, nếu SARS-CoV-2 có thể xâm nhiễm lên các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nữ, virus có thể ảnh hưởng đến các quá trình trên thông qua can thiệp hoạt động của thụ thể ACE2.

Cho đến nay, vẫn chưa có báo cáo nào xác nhận sự hiện diện của SARS-CoV-2 ở các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nữ, trong khi đã có vài báo cáo cho thấy virus này có xâm nhiễm trên các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nam giới. Nghiên cứu của Qiu L. và cộng sự thực hiện trên 10 phụ nữ có triệu chứng suy hô hấp nặng do mắc SARS-CoV-2 cho thấy tất cả các mẫu phết dịch âm đạo đều âm tính với virus [10] . Nghiên cứu của Cui P. và cộng sự trên 35 bệnh nhân nữ nhiễm virus có triệu chứng từ nhẹ đến trung bình, có độ tuổi đa dạng cả trong độ tuổi sinh sản và độ tuổi mãn kinh, với thời gian từ lúc khởi phát triệu chứng đầu tiên đến lúc lấy mẫu phết dịch âm đạo và mẫu phết tế bào cổ tử cung là 8 – 41 tuần, cũng cho kết quả âm tính với SARS-CoV-2 [11]. Một nghiên cứu thực hiện so sánh mức độ biểu hiện của thụ thể ACE2 ở hệ sinh sản nam và nữ cho thấy thụ thể này biểu hiện ở hệ sinh sản nam cao hơn đáng kể so với hệ sinh sản ở nữ. Cụ thể hơn, nghiên cứu này chỉ ra thụ thể ACE2 biểu hiện rất thấp ở vòi trứng, buồng trứng, âm đạo, cổ tử cung và cả nội mạc tử cung; trong khi mức độ biểu hiện của thụ thể này rất cao ở tinh hoàn, đặc biệt là ở các tế bào Leydig và tế bào Sertoli. Điều này chứng tỏ rằng virus có khả năng xâm nhiễm vào hệ sinh sản ở nam giới nhiều hơn so với hệ sinh sản ở nữ [12].

Protease TMPRSS2 ở các tế bào cumulus ở người biểu hiện ở mức độ rất thấp hoặc hoàn toàn không biểu hiện. Các thử nghiệm trên tế bào nang noãn của các động vật linh trưởng không phải người cũng cho thấy không có tình trạng đồng biểu hiện cả hai protein ACE2 và TMPRSS2 [13]. Nghiên cứu của Goad J. cũng chỉ ra rằng thụ thể ACE2 và protease TMPRSS2 không cùng lúc biểu hiện trên các tế bào thuộc mô cơ tử cung, nội mạc tử cung, buồng trứng, vòi trứng hoặc tế bào tuyến vú. Ngoài ra, nghiên cứu này cũng cho thấy không có tế bào nào thuộc hệ sinh sản ở nữ đồng biểu hiện thụ thể ACE2 và các protease khác như Cathepsin B (CTSB), Cathepsin L (CTSL) [14]. Các dữ liệu này cho thấy rằng dường như các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nữ không phải là tế bào đích thuận lợi cho sự xâm nhiễm của SARS-CoV-2.

Ảnh hưởng của virus đến giao tử và quá trình điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) trên bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2

Tuy rằng các nghiên cứu đều cho thấy buồng trứng không phải là mô đích cho sự xâm nhiễm của SARS-CoV-2, các dữ liệu nghiên cứu trên giao tử và phôi lại cung cấp cho chúng ta các bằng chứng khá thú vị. Toàn bộ mẫu tế bào nang noãn (cumulus và granulosa), noãn (gồm noãn GV và MII) và phôi (hợp tử và phôi nang) đều được hiến tặng từ các bệnh nhân điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON). Với mục tiêu khảo sát nguy cơ xâm nhiễm SARS-CoV-2 trên các tế bào này, nghiên cứu của Rajput S.K. ứng dụng kỹ thuật realtime RT-PCR (realtime Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) nhằm đo lường mức độ biểu hiện của các gene ACE2, TMPRSS2, CD147 và CTSL ở mức độ mRNA. Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng phân tích song song các mẫu trên bằng kĩ thuật Western blot để xác định sự hiện diện của các gene ACE2, TMPRSS2, CD147 và CTSL ở mức độ protein. Kết quả realtime RT-PCR cho thấy thụ thể ACE2 biểu hiện nhiều ở noãn GV và MII hơn so với các tế bào cumulus, granulosa và phôi nang. Tuy nhiên, phân tích ở mức độ protein trong nghiên cứu này chỉ tìm được thụ thể ACE2 ở noãn MII, hợp tử và phôi nang. Protease TMPRSS2 hiện diện ở tất cả các mẫu, trong khi mRNA của TMPRSS2 chỉ được tìm thấy ở phôi nang. Tất cả các mẫu phân tích trong nghiên cứu đều biểu hiện mRNA của CD147 và CTSL, trong đó, cumulus và granulosa có mức độ biểu hiện thấp nhất. Điều này cho thấy các tế bào cumulus và granulosa ít có khả năng bị xâm nhiễm bởi virus do không đồng biểu hiện thụ thể ACE2 và các protease. Trong khi đó, sự đồng biểu hiện ACE2 và TMPRSS2 được tìm thấy ở noãn MII, hợp tử và phôi nang, chứng tỏ rằng giao tử, hợp tử và phôi hoàn toàn có thể bị xâm nhiễm bởi SARS-CoV-2 nếu có cơ hội tiếp xúc. Tuy nhiên, vẫn chưa có báo cáo trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 ở giao tử và phôi in vitro cũng như in vivo ở các chu kì điều trị TTTON [15]. Nghiên cứu của Wang M. (2021) phân tích kết quả điều trị TTTON trên 65 bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 không triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ và 195 bệnh nhân không nhiễm virus (nhóm chứng). Nghiên cứu này khẳng định không có sự khác biệt đáng kể trong kết quả phòng thí nghiệm (tỉ lệ noãn trưởng thành noãn, tỉ lệ noãn thoái hoá, tỉ lệ thụ tinh, tỉ lệ phôi phân chia, tỉ lệ phôi tốt, tỉ lệ hình thành phôi nang) cũng như kết quả điều trị lâm sàng (tỉ lệ có thai, tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sẩy thai sớm và tỉ lệ làm tổ). Kết quả này chỉ ra rằng việc người mẹ nhiễm SARS-CoV-2 không triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ không gây ra các ảnh hưởng xấu đến khả năng sinh sản và kết cục điều trị TTTON [16].

Kết luận

Các dữ kiện nghiên cứu cho thấy rằng các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nữ giới không đồng thời biểu hiện thụ thể ACE2 và protease TMPRSS2. Do đó, các tế bào này ít nguy cơ bị xâm nhiễm bởi SARS-CoV-2 hơn so với các tế bào thuộc hệ sinh sản ở nam giới. Trong khi đó, noãn và phôi nang lại có sự đồng biểu hiện ACE2 và TMPRSS2, cho thấy các tế bào này có nguy cơ cao bị nhiễm virus nếu có cơ hội tiếp xúc. Tuy nhiên, chưa có báo cáo nào ghi nhận các ảnh hưởng tiêu cực SARS-CoV-2 đến kết cục điều trị ở những bệnh nhân điều trị TTTON.

Tài liệu tham khảo

  1. Worldometers. 2021 [cited 2021 14/09]. Available from: https://www.worldometers.info/coronavirus/.
  2. Wacharapluesadee S, Tan CW, Maneeorn P, Duengkae P, Zhu F, Joyjinda Y, et al. Evidence for SARS-CoV-2 related coronaviruses circulating in bats and pangolins in Southeast Asia. Nat Commun. 2021;12(1):972.
  3. Hikmet F, Mear L, Edvinsson A, Micke P, Uhlen M, Lindskog C. The protein expression profile of ACE2 in human tissues. Mol Syst Biol. 2020;16(7):e9610.
  4. Bosch BJ, van der Zee R, de Haan CA, Rottier PJ. The coronavirus spike protein is a class I virus fusion protein: structural and functional characterization of the fusion core complex. J Virol. 2003;77(16):8801-11.
  5. Wang Q, Zhang Y, Wu L, Niu S, Song C, Zhang Z, et al. Structural and Functional Basis of SARS-CoV-2 Entry by Using Human ACE2. Cell. 2020;181(4):894-904 e9.
  6. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-80 e8.
  7. Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med. 2020;14(2):185-92.
  8. Kai H, Kai M. Interactions of coronaviruses with ACE2, angiotensin II, and RAS inhibitors-lessons from available evidence and insights into COVID-19. Hypertens Res. 2020;43(7):648-54.
  9. Reis FM, Bouissou DR, Pereira VM, Camargos AF, dos Reis AM, Santos RA. Angiotensin-(1-7), its receptor Mas, and the angiotensin-converting enzyme type 2 are expressed in the human ovary. Fertil Steril. 2011;95(1):176-81. 
  10. Qiu L, Liu X, Xiao M, Xie J, Cao W, Liu Z, et al. SARS-CoV-2 Is Not Detectable in the Vaginal Fluid of Women With Severe COVID-19 Infection. Clin Infect Dis. 2020;71(15):813-7.
  11. Cui P, Chen Z, Wang T, Dai J, Zhang J, Ding T, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 detection in the female lower genital tract. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(1):131-4.
  12. Hikmet F, Mear L, Edvinsson A, Micke P, Uhlen M, Lindskog C. The protein expression profile of ACE2 in human tissues. Mol Syst Biol. 2020;16(7):e9610.
  13. Stanley KE, Thomas E, Leaver M, Wells D. Coronavirus disease-19 and fertility: viral host entry protein expression in male and female reproductive tissues. Fertil Steril. 2020;114(1):33-43.
  14. Goad J, Rudolph J, Rajkovic A. Female reproductive tract has low concentration of SARS-CoV2 receptors. PLoS One. 2020;15(12):e0243959.
  15. Rajput SK, Logsdon DM, Kile B, Engelhorn HJ, Goheen B, Khan S, et al. Human eggs, zygotes, and embryos express the receptor angiotensin 1-converting enzyme 2 and transmembrane serine protease 2 protein necessary for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. F S Sci. 2021;2(1):33-42.
  16. Lokken EM, Huebner EM, Taylor GG, Hendrickson S, Vanderhoeven J, Kachikis A, et al. Disease severity, pregnancy outcomes, and maternal deaths among pregnant patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in Washington State. Am J Obstet Gynecol. 2021;225(1):77 e1- e14.

 

 

}