Mẹ tròn con vuông !

Số điện thoại cấp cứu




Bé sinh tại bệnh viện Quốc Tế Phương Châu vào ngày 06/12/2016
Bé sinh tại bệnh viện Quốc Tế Phương Châu vào ngày 06/12/2016
Bé sinh tại bệnh viện Quốc Tế Phương Châu vào ngày 06/12/2016
Bé sinh tại bệnh viện Quốc Tế Phương Châu vào ngày 05/12/2016
Bé sinh tại bệnh viện Quốc Tế Phương Châu vào ngày 05/12/2016

Một số Khuyến cáo trong Điều trị bệnh lý động mạch ngoại biên chi dưới

Bệnh chiếm tỉ lệ 20% số lượt khám bệnh và ảnh hưởng 8-10 triệu người ở Hoa Kỳ. Nếu như bệnh động mạch ngoại biên thường gây hẹp tắc do xơ vữa chỉ ở động mạch ngoại biên (chi trên, chi dưới, động mạch thận, động mạch cảnh) thì ở bệnh mạch máu ngoại biên ngoài động mạch còn bao hàm cả các bệnh lý khác như huyết khối tĩnh mạch, suy tĩnh mạch, bệnh phình mạch và các bệnh lý mạch bạch huyết.

Với bản chất của tình trạng xơ vữa hệ thống, bệnh nhân có bệnh động mạch ngoại biên (BĐMNB) là đối tượng có nguy cơ cao về nhồi máu cơ tim, đột quị và tử vong tim mạch. Việc chẩn đoán BĐMNB sẽ giúp thầy thuốc có những biện pháp điều trị triệu chứng (giảm khập khểnh cách hồi), cải thiện chất lượng sống. Ngoài ra, quan trọng hơn là thiết lập các biện pháp ngăn ngừa bệnh lý và tử vong tim mạch trong tương lai. Tuy nhiên, cho đến nay, nhiều tài liệu trên thế giới đều thừa nhận việc cảnh giác bệnh lý này ở y giới còn rất thấp. Trong một nghiên cứu ở BN BĐMNB cho thấy chỉ 49% bác sĩ có quan tâm đến bệnh lý này  và trong một nghiên cứu khác  chỉ 37% bác sĩ nội khoa có khai thác bệnh sử đau khập khiễng cách hồi ở BN. Ngày nay với những tiến bộ trong điều trị nội khoa nhằm cải thiện triệu chứng, kiểm soát tốt các bệnh kèm cũng như những tiến bộ trong can thiệp mạch máu đã góp phần thay đổi đáng kể chất lượng sống cho bệnh nhân BĐMNB.


II. ĐIỀU TRỊ

Mục tiêu điều trị BĐMNB là nhằm giảm nguy cơ huyết khối do xơ vữa trong hệ thống mạch máu và cải thiện triệu chứng nếu có.

A.  ĐIỀU TRỊ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

1. Ngưng thuốc lá: Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh xơ vữa. Thuốc lá có tác dụng gia tăng LDL và giảm HDL, gia tăng CO máu, thúc đẩy co mạch ở các mạch máu xơ vữa. Ngoài ra , khói thuốc lá làm gia tăng kết dính tiểu cầu, tăng fibrinogen, Hct và hậu quả tăng độ quánh của máu. Trong nghiên cứu NHANES  thực hiện ở 2125 người, nghiên cứu cho thấy rằng hút thuốc lá gia tăng tần suất bệnh động mạch ngoại biên gấp 4 lần ( OR: 4,1). Số điếu thuốc lá sử dụng cũng liên quan với mức độ nặng của BĐMNB. Việc ngưng thuốc lá cho thấy giảm tỉ lệ tử vong 10 năm từ 54% còn 18% ở người 65-75 có BĐMNB. Ngoài ra, việc ngưng thuốc lá cũng giúp làm giảm triệu chứng bệnh. Ngoài việc giáo dục và ý thức tự giác, các biện pháp cai thuốc bằng dược phẩm cũng được khuyến cáo. Các thuốc được sử dụng để cai thuốc bao gồm: thay thế nicotine, bupropion có hiệu quả lần lượt là 16 và 30% ngưng hút thuốc.

2. Kiểm soát đường huyết: Tiểu đường thúc đẩy quá trình xơ vữa chung, gây ra các biến chứng thiếu máu ở các mạch máu ngoại biên, bệnh thần kinh ngoại biên và giảm sức đề kháng với tác nhân nhiễm trùng. Các yếu tố này dễ dẫn đến loét chân và nhiễm trùng bàn chân. Theo TASC II, việc kiểm soát tốt đường huyết phải đạt được với HbA1C trong khoảng 6-7 % vì theo các nghiên cứu, đích này của điều trị sẽ giúp ngăn ngừa biến chứng vi mạch. Tuy nhiên các nghiên cứu hiện nay vẫn chưa thiết kế nhằm xác định việc kiểm soát đường huyết có tác động đến hậu quả BĐMNB. 

3. Ức chế HMG-CoA Reductase (statin): Những chứng cứ hiện nay ủng hộ việc sử dụng statin trong điều trị tăng cholesterol máu nhằm ngăn ngừa tiên phát và thứ phát sự cố tim mạch. Trong  nghiên cứu Heart Protection Study (HPS), người ta tiến hành nghiên cứu ở 20.500 người có nguy cơ cao về sự cố tim mạch. Nghiên cứu này bao gồm 6748 BN có BĐMNB, nhiều người trong số này không có tiền sử bệnh tim và đột quị. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để sử dụng simvastatin 40mg, chống oxy hoá, phối hợp hoặc giả dược với thời gian theo dõi 5 năm. Kết quả nghiên cứu cho thấy sử dụng simvastatin 40 mg liên quan với giảm sự cố tim mạch (giảm 12% tử vong chung, 17% tử vong mạch máu, 24% sự cố mạch vành, 27% đột quị, 16% can thiệp mạch máu ngoại biên). Kết quả cũng tương tự khi phân tích ở nhóm người có BĐMNB dù họ có kèm bệnh mạch vành hay không. 

          Nghiên cứu này cũng rút ra một điều là không có giá trị ngưỡng của LDL mà việc điều trị statin mất đi hiệu quả, do đó việc điều trị giảm cholesterol tích cực đến mức có thể theo khuyến cáo được sử dụng. Một tổng phân tích khác 16 cũng cho thấy giảm 1mmol/L LDL cũng sẽ giảm tương xứng 20% nguy cơ sự cố tim mạch quan trọng. Theo khuyến cáo của  TASC II  và AHA/ACC,, ở bệnh nhân BĐMNB, nồng độ LDL đích cần đạt được là <100mg/dL (<2,59mmol/L) và cần phải điều chỉnh tình trạng gia tăng triglyceride và hạ HDL. Ở những bệnh nhân nguy cơ cao (tổn thương xơ vữa nhiều vị trí), nồng độ LDL đích cần đạt được là <70mg/dL.

4. Kiểm soát huyết áp: Mục tiêu điều trị hạ áp đặt ra ở BN BĐMNB vẫn không khác với quần thể chung tăng huyết áp. Huyết áp đích cần đạt được là <140/90mmHg và phải thấp hơn <130/80mmHg đối với người tiểu đường hoặc suy thận. Theo tư liệu từ Cochrane Database, 2 nghiên cứu so sánh hiệu quả của ức chế men chuyển với giả dược ở người BĐMNB (HOPE 2004 và Overlack 1994), nghiên cứu HOPE cho thấy sử dụng ramipril có hiệu quả làm giảm nguy cơ tim mạch ở BN BĐMNB, còn nghiên cứu Overlack cho thấy perindopril có hiệu quả không rõ rệt làm gia tăng khoảng cách đi bộ gây khập khểnh cách hồi. Ngoài ra, các nghiên cứu khác khảo sát giá trị của verapamil lên chỉ số ABI và thiazide so với doxazosin trong việc làm thay đổi độ dày lớp intima-media thành động mạch vẫn không cho một kết quả rõ rệt nào.

          Do đó, ích lợi chính của các thuốc hạ áp (ức chế men chuyển, chẹn bêta, chẹn kênh canxi, lợi tiểu…) trong điều trị tăng huyết áp kèm BĐMNB là làm giảm các biến chứng tim mạch chung (đột quị, NMCT, suy tim, tử vong tim mạch) chứ không phải là cải thiện chức năng và triệu chứng. Đối với thuốc chẹn bêta, ở bệnh nhân BĐMNB vẫn còn mối quan ngại về tác dụng thuốc này gây co động mạch và làm nặng thêm tình trạng thiếu máu chi. Tuy nhiên, khuyến cáo của AHA/ACC, TASC II  về BĐMNB không xem chẹn bêta là chống chỉ định khi thuốc này được sử dụng cho những bệnh nhân có bệnh mạch vành kèm theo. Một tổng phân tích gần đây 19 cũng cho thấy việc sử dụng các thuốc chẹn bêta (propanolol, atenolol và metoprolol) không làm xấu triệu chứng hoặc chức năng khi so với giả dược ở người có BĐMNB qua các thông số chức năng (khoảng cách đi bộ gây khập khểnh cách hồi, thời gian khập khểnh cách hồi và cả thời gian đi bộ tối đa).

5. Kháng tiểu cầu: Trong một tổng phân tích  về tác dụng của kháng tiểu cầu (ASA và clopidogrel) lên sự cố mạch máu ở phân nhóm bệnh nhân có BĐMNB, người ta thấy rằng kháng tiểu cầu làm giảm các sự cố mạch máu ở nhóm bệnh nhân này (nhóm có đau khập khểnh cách hồi : 6,4 so với 7,9%, nhóm phẩu thuật mạch máu ngoại biên: 5,4 so với 6,5%, nhóm nong mạch máu ngoại biên: 2,5 so với 3,6%. Nghiên cứu CAPRIE  đã chứng minh hiệu quả của clopidogrel lớn hơn ASA trong ngăn ngừa thứ phát bệnh nhân có bệnh xơ vữa động mạch (đột quị, NMCT và BĐMNB). Ngoài ra, việc kết hợp clopidogrel với ASA có gia tăng không rõ rệt hiệu quả ngăn ngừa nhưng cũng gia tăng nguy cơ xuất huyết. Tuy nhiên, một phân tích theo phân nhóm của Nghiên cứu CHARISMA gần đây  cho thấy trị liệu kháng tiểu cầu kép (clopidogrel kết hợp ASA) hiệu quả hơn ASA đơn độc ở bệnh nhân BĐMNB trong ngăn ngừa NMCT và nhập viện do sự cố thiếu máu và nghiên cứu này cũng ghi nhận có sự gia tăng tỉ lệ chảy máu nhẹ.

      Trong hướng dẫn mới về can thiệp mạch vành, AHA/ACC không khuyến cáo sử dụng thường qui omeprazol kèm  clopidogrel với mục đích ngăn ngừa biến chứng tiêu hoá vì quan ngại điều này có thể làm giảm hoạt tính kháng tiểu cầu của clopidogrel qua cơ chế CYP2C19. Trong một số thử nghiệm riêng lẻ, lanzoprazol  cùng nhóm ức chế bơm proton cũng có thể gia tăng nguy cơ  tương tự như omeprazol, trái lại pantoprazol thì không thấy tương tác này. Tuy nhiên, hướng dẫn cũng cho rằng cần có những thử nghiệm lâm sàng theo từng thuốc khác nhau trong nhóm này và được đánh giá độc lập trước khi đưa ra các khuyến cáo chính thức. Clopidogrel có thể kết hợp với các thuốc kháng H2 (ngoại trừ cimetidine). Hiện nay, prasugrel không cho thấy có tương tác rõ ràng với omeprazol.

B.  ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG VÀ CẢI THIỆN CHỨC NĂNG

1. Tập luyện: Tập luyện theo giám sát là việc làm quan trọng nhằm gia tăng khả năng đi bộ, cải thiện được mức độ nặng của đau khập khểnh cách hồi. Chế độ luyện tập có thể sử dụng đi trên thảm lăn hoặc đi bộ trên đường đủ cường độ để tạo ra khập khểnh cách hồi, sau đó sẽ nghỉ cho đến khi hết đau và tập lại và mỗi đợt tập luyện kéo dài 30-60 phút. Mỗi đợt tập luyện tiến hành 3 lần trong tuần và trong 3 tháng.

2. Điều trị bằng thuốc: Cho đến hiện nay,chỉ có cilostazol và naftidrofuryl là những thuốc được công nhận trong điều trị đau khập khểnh cách hồi và cải thiện chức năng. Ngoài ra, một số thuốc hiện nay không có chứng cứ đầy đủ trong điều trị như pentoxifylline, các thuốc dãn mạch chẹn α giao cảm, dãn mạch trực tiếp paraverine thì không được khuyến cáo.

a. Cilostazol

- Đây là thuốc thuộc nhóm ức chế phosphodiesterase III với tác dụng dãn mạch, chuyển hoá và kháng tiểu cầu.

- Hiệu quả của thuốc được chứng minh qua tổng phân tích 7 thử nghiệm lâm sàng. Liều sử dụng trung bình của cilostazol là 100mg 2 lần/ngày . Thuốc có hiệu quả gia tăng khả năng đi bộ hơn 50-70 m so với giả dược và cải thiện chất lượng sống. Trong một nghiên cứu so sánh pentoxifylline với cilostazol và giả dược, cho thấy rằng pentixifylline không có tác dụng cải thiện khoảng cách đi bộ khi so với cilostazol và cả giả dược. Việc sử dụng liều cao của cilostazol 150 mg 2 lần ngày cũng không chắc chắn gia tăng hiệu quả khi so với liều 100mg 2 lần /ngày.

- Tác dụng phụ của thuốc này bao gồm nhức đầu, tiêu chảy và hồi hộp. Một tổng phân tích về độ an toàn của thuốc ở 2702 bệnh nhân, cho thấy rằng cilostazol không có tác hại lên các sự cố tim mạch hoặc tác dụng phụ quan trọng khác khi so với giả dược. Tuy nhiên, thuốc  có liên hệ cùng nhóm ức chế phosphodiesterase III , do đó về mặt lý thuyết người ta vẫn xem thuốc cần chống chỉ định ở bệnh nhân có suy tim cho dù một số thử nghiệm cho thấy thuốc an toàn.

- Ngoài ra, một tổng phân tích gần đây nhất được thực hiện qua 12 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với 5674 BN cho thấy rằng cilostazol có tác dụng giảm nguy cơ sự cố mạch máu não rõ rệt (RR, 0.58; 95% CI, 0.43-0.78; P < .001).

- Hiện nay càng có nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò bộ ba kháng tiểu cầu (thêm cilostazol vào  ASA+clopidogrel) đã làm giảm thêm sự cố tim mạch ở những bệnh nhân hội chứng vành cấp được can thiệp mạch vành. Bên cạnh đó, vai trò của cilostazol trong đề kháng clopidogrel và làm giảm tái hẹp đang được chứng minh. Những ứng dụng lâm sàng mới này sẽ là điểm hấp dẫn cho các nghiên cứu hơn nữa, trước khi được công nhận trong các hướng dẫn của các hiệp hội tim mạch.

b. Naftidrofuryl

- Thuốc này được sử dụng điều trị khập khểnh cách hồi đã 20 năm tại các quốc gia châu Âu. Thuốc thuộc nhóm đối kháng 5-hydroxytryptamine type 2 và có tác dụng cải thiện chuyển hoá cơ và giảm kết tập hồng cầu và tiểu cầu. Trong một tổng phân tích, cho thấy naftidrofuryl gia tăng khoảng cách đi bộ không đau 26% so với giả dược. Qua 3 nghiên cứu khác cũng cho thấy gia tăng khả năng đi bộ và chất lượng sống sau thời gian theo dõi 3 và 6 tháng. 

- Ngoài ra, một tổng phân tích khác cho thấy nhóm sử dụng naftidrofuryl gia tăng đi bộ 37% so với nhóm giả dược và tỉ lệ người cải thiện khoảng cách đi bộ >50% so với giả dược là 22%. Liều sử dụng trong các thử nghiệm là 600 mg/ngày. Tác dụng phụ của thuốc là các rối loạn nhẹ đường tiêu hoá.

 

C. ĐIỀU TRỊ TÁI THÔNG: CAN THIỆP MẠCH MÁU VÀ PHẪU THUẬT MẠCH MÁU

Hầu hết các bệnh nhân BĐMNB chi dưới đều có một quá trình diễn tiến lâu dài, có sự bù trừ thông qua các mạch máu bàng hệ. Các bệnh nhân BĐMNB có triệu chứng khập khễnh cách hồi ảnh hưởng đến chất lượng sống cần xem xét tái thông bằng can thiệp nội mạch hay phẫu thuật mạch máu. Theo AHA/ACC và TASC II, tái thông được đề xuất cho những trường hợp sau:

- Cần can thiệp sớm với những BN có thiếu máu đe doạ chi như đau khi nghỉ, loét chân do thiếu máu, hoại thư.

- BN không đáp ứng với trị liệu phục hồi chức năng gắng sức và thuốc.

- BN bị giới hạn hoạt động bởi đau khập khểnh cách hồi.

Lựa chọn tái thông bằng can thiệp nội mạch hoặc phẫu thuật phụ thuộc vào tuổi, bệnh kèm, dạng tổn thương (theo phân loại  tổn thương TASC). Phẫu thuật thường đặt ra ở những người có giải phẫu động mạch chi mà dễ đạt được kết quả lâu dài và nguy cơ tim mạch thấp đối với phẫu thuật. Nói chung người ta đều nhất trí rằng can thiệp nội mạch nên là điều trị chọn lựa cho phân loại tổn thương A, B của TASC và phẫu thuật mạch máu là chọn lựa cho phân loại tổn thương C,D của TASC.

III. TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN VÀ TIÊN LƯỢNG

- Trong phân tích của AHA/ACC, bệnh nhân BĐMNB chi dưới có 20-50% không triệu chứng, 30-40% đau chân không điển hình, 10-35% có triệu chứng khập khểnh cách hồi điển hình và 1-3% có đau dạng thiếu máu chi nghiêm trọng:

- Theo dõi những người có không triệu chứng, đau chân không điển hình và triệu chứng khập khễnh cách hồi trong 5 năm :

+ Về khiá cạnh hậu quả mạch máu: Người ta ghi nhận 70-80% còn triệu chứng nhưng ổn định, 10-20% triệu chứng xấu dần, 5-10% tiến triển thiếu máu chi nghiêm trọng và cần cắt cụt chi.

+ Về khía cạnh sự cố tim mạch: 20% tiến triển NMCT hoặc đột quị không tử vong và 10-15% tử vong.

- Theo dõi những người đau dạng thiếu máu chi nghiêm trọng sau 1 năm:

+ 45% còn sống với 2 chân

+ 30% cắt cụt chi

+ 25% tử vong

Nguy cơ tiến triển đau khi nghỉ hoặc hoại thư trong 6 năm ở người khập khễnh cách hồi có tiểu đường là 40% và 18% ở người không có tiểu đường. Ở người đau khập khễnh cách hồi nếu tiếp tục hút thuốc lá thì 16% sẽ tiến triển đau khi nghỉ và không có bệnh nhân nào tiến triển đau khi nghỉ ở người ngưng thuốc lá .

VI. KẾT LUẬN

Bệnh động mạch ngoại biên chi dưới là bệnh lý có ảnh hưởng quan trọng đến chất lượng sống, nguy cơ tử vong ở BN cao tuổi và có nhiều bệnh kèm. Do tính chất âm thầm của bệnh làm cho BN và thầy thuốc ít cảnh giác với bệnh lý này. Cần có những khuyến cáo cộng đồng và sự quan tâm sâu rộng trong y giới nhằm có chiến lược tầm soát lâm sàng với những đối tượng có nguy cơ cao. Chính điều này sẽ góp phần giảm đi những biến chứng và tàn phế do bệnh lý này gây nên. Sự can thiệp sớm kết hợp với các biện pháp điều trị nội khoa tích cực giảm nguy cơ là nhân tố quan trọng cải thiện chất lượng sống và triệu chứng của bệnh nhân.

 

BS. NGUYỄN HỮU TRÂM EM
Chuyên khoa Tim mạch - Bệnh Viện Hoàn Mỹ Sài Gòn

Tài liệu Tham khảo

1.       Navas-Acien A, Selvin E, Sharrett AR, Calderon-Aranda E, Silbergeld E, Guallar E. 2004. Lead, cadmium, smoking, and increased risk of peripheral arterial disease. Circulation 109:3196-3201.

2.       Burns P, Gough S, Bradbury AW. Management of peripheral arterial disease in primary care BMJ 2003, Mar 15:326 (7389): 584-8.

3.       L. Norgren, W.R. Hiatt, J.A. Dormandy, M.R. Nehler. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg 33, S1eS70 (2007)

4.       Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):7-22.

5.       Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:  prospective   meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366(9493): 1267e1278.

6.       Alan T. Hirsch, MD, FACC, FAHA, Ziv J. Haskal, MD, FAHA, FSIR, Norman R. Hertzer, MD, FACS. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic). Circulation. 2006 Mar 21;113(11):e463-654.

7.       Lane DA, Lip GY. Treatment of hypertension in peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD003075.

8.       S.C.V. Paravastu, D.A. Mendonca, A. da Silva. Beta Blockers for Peripheral Arterial Disease. Eur J Vasc Endovasc Surg (2009) 38, 66e70.

9.       Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta­analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71–86. 

10.   CAPRIE Steering Committee . A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.

11.   Cacoub PP, Bhatt DL, Steg PG, Topol EJ, Creager MA; CHARISMA Investigators. Patients with peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. Eur Heart J. 2009 Jan;30(2):192-201.

12.   Frederick G. Kushner, Mary Hand, Sidney C. Smith  et  al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention J Am Coll Cardiol, 2009; 54:2205-2241. 

13.   Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol for peripheral arterial disease (Review). The  Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2009, Issue 4, 1-27.

14.   Uchiyama S, Demaerschalk BM, Goto S, Shinohara Y, Gotoh F, Stone WM, Money SR, Kwon SU. Stroke prevention by cilostazol in patients with atherothrombosis: meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2009 Nov-Dec;18(6):482-90.

15.   Chen KY, Rha SW, Li YJ, Poddar KL et al. Triple versus dual antiplatelet therapy in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Circulation. 2009 Jun 30;119(25):3207-14.

16.   Han Y, Li Y, Wang S, Jing Q, Wang Z, Wang D, Shu Q, Tang X. Cilostazol in addition to aspirin and clopidogrel improves long-term outcomes after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: a randomized, controlled study. Am Heart J. 2009 Apr;157(4):733-9.

17.   Jeong YH, Lee SW, Choi BR, Kim IS, Seo MK, Kwak CH, Hwang JY, Park SW. Randomized comparison of adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopidogrel in patients with high post-treatment platelet reactivity: results of the ACCEL-RESISTANCE (Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With Clopidogrel Resistance) randomized study. J Am Coll Cardiol. 2009 Mar 31;53(13):1101-9.

18.   Shim CY, Yoon SJ, Park S, Kim JS, Choi JR, Ko YG, Choi D, Ha JW, Jang Y, Chung N, Shim WH, Cho SY. The clopidogrel resistance can be attenuated with triple antiplatelet therapy in patients undergoing drug-eluting stents implantation. Int J Cardiol. 2009 May 29;134(3):351-5.

19.   LEHERT P, COMTE S, GAMAND S, BROWN TM. Naftidrofuryl in intermittent claudication: a retrospective analysis. J Cardiovasc Pharmacol 1994;23(Suppl. 3):S48eS52.

20.   T De Backer, R Vander Stichele, P Lehert, L Van Bortel. Naftidrofuryl for intermittent claudication: meta-analysis based on individual patient data. BMJ 2009;338:b603

21.   Andrew W. Gardner and Azhar Afaq. Management of Lower Extremity Peripheral Arterial Disease. Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation and Prevention 2008;28:349–357.

22.   Ehtisham Mahmud, Jeffrey J. Cavendish, Ali Salami. Current Treatment of Peripheral Arterial Disease: Role of Percutaneous Interventional Therapies. JACC Vol. 50, No. 6, 2007 :473–90.

23.   Jonason T, Ringqvist I. Diabetes mellitus and intermittent claudication: relation between peripheral vascular complications and location of the occlusive atherosclerosis in the legs. Acta Med Scand 1985; 218:217–221.

24.   Jonason T, Bergstrom R. Cessation of smoking in patients with intermittent claudication: effects on the risk of peripheral vascular complications, myocardial infarction and mortality. Acta Med Scand 1987;221:253–260.